Немецкие ученые выявили два семейства активных веществ, которые блокируют репликацию коронавируса SARS-CoV-2. Препараты-кандидаты способны отключать ключевой фермент вируса — главную протеазу. Результаты исследования опубликованы в журнале Angewandte Chemie.
После того как вирус проникает в клетку-хозяина, начинается его размножение — репликация, ключевым ферментом которой выступает главная протеаза. Сначала геном вируса транслируется с РНК в большую белковую цепь, а затем главная протеаза разрезает эту цепь на более мелкие части, из которых формируются новые вирусные частицы.
Если этот фермент заблокировать, репликация вируса останавливается. Поэтому фармацевты, разрабатывающие новые лекарства от COVID-19, часто рассматривают главную протеазу в качестве основной мишени.
Химики-фармацевты из Боннского университета, основываясь на структуре и механизме работы этого важнейшего вирусного фермента, выявили большое количество потенциальных ингибиторов главной протеазы вируса SARS-CoV-2. Работа проводилась в рамках междисциплинарной программы «Жизнь и здоровье».
«Подходящий ингибитор должен достаточно прочно связываться с главной протеазой, чтобы иметь возможность блокировать ее активный сайт», — приводятся в пресс-релизе университета слова одного из авторов исследования Михаэля Гютшова (Michael Gütschow), возглавляющего независимую исследовательскую группу в Фармацевтическом институте.
Для оценки эффективности каждого из потенциальных ингибиторов авторы разработали новую флуоресцентную тестовую систему. Они создали субстрат, в состав которого включили специальную репортерную молекулу. Когда активная главная протеаза расщепляет эту молекулу, возникает флуоресцентное свечение, интенсивность которого можно измерить. Если одновременно вводимый ингибитор успешно блокирует активность протеазы, то свечения нет.
«Для большинства тестируемых соединений мы не наблюдали ингибирования ферментов. Но в редких случаях в наших комплексных тестах флуоресценция подавлялась. Мы надеемся на эти результаты при поиске веществ, блокирующих коронавирус», — говорит Гютшов.
Авторы провели высокопроизводительный скрининг потенциальных молекул-ингибиторов, который позволил выявить два многообещающих класса соединений, блокирующих каталитический центр главной протеазы и не позволяющих ей подготовить основу для репликации вируса. Они синтезировали эти вещества и проверили их эффективность в лаборатории.
«Лучшие соединения представляют собой потенциальные структуры для разработки лекарств, — отмечает еще один автор исследования, профессор Криста Мюллер (Christa Müller) из Фармацевтического института Боннского университета. — Некоторые соединения обладают и дополнительным эффектом: они подавляют человеческий фермент, который помогает вирусу проникать в клетки организма».
Авторы подчеркивают, что их исследование основано на лабораторных экспериментах и для дальнейшего применения открытых ими веществ в терапии потребуются обширные клинические испытания.
Загрузка...